若年発症型両側性感音難聴について

厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）

難治性聴覚障害に関する調査研究班

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難治性聴覚障害について

about intractable hearing loss

若年発症型両側性感音難聴

若年発症型両側性感音難聴は、若年（40歳未満）で発症し、両耳ともに徐々に難聴が進行する（聞こえが悪くなる）感音難聴を主な症状とする病気です。若年発症型両側性感音難聴の診断には、上記の症状に加え、（１）遺伝学的検査で原因となる遺伝子（15遺伝子、ACTG1 遺伝子、CDH23 遺伝子、COCH 遺伝子、KCNQ4 遺伝子、TECTA 遺伝子、TMPRSS3 遺伝子、WFS1 遺伝子、EYA4 遺伝子、MYO6 遺伝子、MYO15A 遺伝子、POU4F3 遺伝子、MYO3A遺伝子、MYO7A遺伝子、MYH14遺伝子、TMC1遺伝子）の病的バリアント（病気の原因となる遺伝子の塩基配列の違い）が見つかっていること、（２）他の原因（例えば騒音、外傷、薬剤、急性ウイルス感染）による難聴ではない事が明らかであることが必要です。

上記を満たす患者さんのうち、聞こえが良い方の耳（良聴耳）の聴力（500、1000、2000Hzの平均値）が70dB以上である方が指定難病の対象となります。

一般的には、若年（40歳未満）で発症し両耳とも徐々に難聴が進行し聞こえが悪くなることが特徴で、軽度難聴から発症し、その後、徐々に進行していきます。難聴のタイプ（聴力型）や聴こえの程度、難聴の進行の速さは原因遺伝子により異なります。耳鳴やめまいなどを合併する例も多く、生活の質を低下させることがあります。

「若年発症型両側性感音難聴の遺伝学的検査」は保険収載されており、遺伝カウンセリング体制の整った国内の多くの医療施設で検査が行われています。検査を希望される場合は、まず、かかりつけの耳鼻咽喉科にご相談いただき、お近くで遺伝学的検査を行っている施設を紹介していただくことをおすすめします。

現在までに本疾患を根本的に治す有効な治療法は確立されておらず、難聴の程度に応じて補聴器あるいは人工内耳（残存聴力活用型人工内耳を含む）を用いて聴こえを補う治療が行われています。「難聴が徐々に進行している」と感じた場合、早めに耳鼻咽喉科を受診し、聴力検査を受けてください。難聴の程度に応じて早めに治療（補聴器や人工内耳）を行うことが望ましいです。また、両耳とも段々と進行する（聞こえが悪くなる）難聴となりますので、定期的に耳鼻咽喉科で聴力検査を行い、補聴器や人工内耳の調整を行う必要があります。

診断基準

＜診断基準＞
若年発症型両側性感音難聴

2025年3月8日「難治性聴覚障害に関する調査研究班」改定

2025年4月19日　日本聴覚医学会承認済

2025年11月23日　日本耳鼻咽喉科頭頸部外科学会承認済

＜診断のカテゴリー＞

次の３条件を満たす感音難聴のことである。
　１．遅発性かつ若年発症である（40歳未満の発症）。
　２．両側性である。
　３．遅発性難聴を引き起こす原因遺伝子が同定されており、既知の外的因子によるものが除かれている。

解説
１．遅発性の若年発症について
（１）40歳未満での発症が標準純音聴力検査で確認されたもの。
　　　健常人を対象にした大規模調査の結果より、加齢に伴う標準純音聴力検査における聴覚閾値の平均値は

　　　125Hz、250Hz、500Hz、1000Hz、2000Hz、4000 Hz、8000Hzの全周波数にわたり55歳未満では20dB未満で

　　　あることが明らかとなっており、加齢に伴う聴力の悪化は55歳以降に認められる。したがって40歳未満で

　　　難聴があるとすれば医学的には加齢以外の要因によるものであると考えることが妥当である。

（２）遅発性の発症あるいは観察期間中の進行が確認できたもの。

　　　・新生児聴覚検査、１歳半健診、３歳児健診、就学時健診のいずれかの時点において難聴がないことが証明

　　　　できるもの。
　　　・耳鼻咽喉科にて標準純音聴力検査を施行し、観察期間中に難聴の進行があることが証明できたもの。

２．両側性について
　　両側の感音難聴があり、良聴耳が中等度以上の難聴であるもの。両側性とは常に両側が同様な病態を示すという

　　意味ではなく、両側罹患という意味である。したがって、両側性感音難聴で一側のみが進行するという例も

　　含まれる。

３．原因について
（１）既知の遅発性・進行性難聴を引き起こす原因遺伝子が同定されている

　　　既知の遅発性・進行性難聴を引き起こす原因遺伝子としては、現在までに、ACTG1 遺伝子、CDH23 遺伝子、

　　　COCH 遺伝子、KCNQ4 遺伝子、TECTA 遺伝子、TMPRSS3 遺伝子、WFS1 遺伝子、EYA4 遺伝子、MYO6 遺

　　　伝子、MYO15A 遺伝子、POU4F3 遺伝子、MYO3A遺伝子、MYO7A遺伝子、MYH14遺伝子、TMC1遺伝子

　　　の変異が同定されている。これらの遺伝子変異が同定され、かつ上記の聴力基準を満たす症例は先天性難聴、

　　　加齢性難聴とは異なる病態であり、本疾患であると考えることが妥当である。なお、研究班の実施した大規模

　　　調査より、各遺伝子変異による難聴者の占める割合は、難聴者全体（加齢性難聴は除く）の0.14％～1.9％程

　　　度であることが明らかとなっている。

（２）既知の外的因子が除外されているもの。

　　　例えば純音聴力検査で4000Hzの閾値上昇を認める両側性騒音性難聴、CT検査で側頭骨骨折が認められる

　　　両側性外傷性難聴、耳毒性薬剤の使用歴が明らかな薬剤性難聴、ウイルスIgM抗体価上昇を伴う急性ウイルス

　　　感染が認められる例など外的因子が明らかなものは除く。

＜重症度分類＞
　以下の重症度分類において３高度難聴以上を対象とする。

　聴覚障害：
　　０：25ｄBHL 未満（正常）
　　１：25ｄBHL以上40ｄBHL未満（軽度難聴）
　　２：40ｄBHL以上70ｄBHL未満（中等度難聴）
　　３：70ｄBHL以上90ｄBHL未満（高度難聴）
　　４：90ｄBHL以上（重度難聴）
　　　　※500、1000、2000Hzの平均値で、聞こえが良い耳（良聴耳）の値で判断。

参考文献

◾️ 全体的な罹患者頻度に関する文献

Usami SI, Nishio SY. The genetic etiology of hearing loss in Japan revealed by the social health insurance-based genetic testing of 10K patients. Hum Genet. 2022;141(3-4):665-681. PMID:34599366

◾️ 治療法としての人工内耳の効果に関する文献

Usami SI, Nishio SY, Moteki H, Miyagawa M, Yoshimura H. Cochlear Implantation From the Perspective of Genetic Background. Anat Rec (Hoboken). 2020;303(3):563-593. PMID:32027099

Nishio SY, Usami SI. Outcomes of cochlear implantation for the patients with specific genetic etiologies: a systematic literature review. Acta Otolaryngol. 2017;137(7):730-742. PMID:28498079

Nishio SY, Moteki H, Miyagawa M, Yamasoba T, Kashio A, Iwasaki S, Takahashi M, Naito Y, Fujiwara K, Sugaya A, Takahashi H, Kitaoka K, Usami SI. Etiology of hearing loss affects auditory skill development and vocabulary development in pediatric cochlear implantation cases. Acta Otolaryngol. 2022;142(3-4):308-315. PMID:35481391

Yoshimura H, Moteki H, Nishio SY, Miyajima H, Miyagawa M, Usami SI. Genetic testing has the potential to impact hearing preservation following cochlear implantation. Acta Otolaryngol. 2020;140(6):438-444. PMID:32134349

Miyagawa M, Nishio SY, Usami S. A Comprehensive Study on the Etiology of Patients Receiving Cochlear Implantation With Special Emphasis on Genetic Epidemiology. Otol Neurotol. 2016;37(2):e126-34. PMID:26756145

Usami S, Moteki H, Tsukada K, Miyagawa M, Nishio SY, Takumi Y, Iwasaki S, Kumakawa K, Naito Y, Takahashi H, Kanda Y, Tono T. Hearing preservation and clinical outcome of 32 consecutive electric acoustic stimulation (EAS) surgeries. Acta Otolaryngol. 2014;134(7):717-27. PMID:24834939

◾️ ACTG1 遺伝子

Miyajima H, Moteki H, Day T, Nishio SY, Murata T, Ikezono T, Takeda H, Abe S, Iwasaki S, Takahashi M, Naito Y, Yamazaki H, Kanda Y, Kitajiri SI, Usami SI. Novel ACTG1 mutations in patients identified by massively parallel DNA sequencing cause progressive hearing loss. Sci Rep. 2020;10(1):7056. PMID:32341388

Miyagawa M, Nishio SY, Ichinose A, Iwasaki S, Murata T, Kitajiri S, Usami S. Mutational spectrum and clinical features of patients with ACTG1 mutations identified by massively parallel DNA sequencing. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2015;124 Suppl 1:84S-93S. PMID:25792668

◾️ CDH23 遺伝子

Usami SI, Isaka Y, Miyagawa M, Nishio SY. Variants in CDH23 cause a broad spectrum of hearing loss: from non-syndromic to syndromic hearing loss as well as from congenital to age-related hearing loss. Hum Genet. 2022;141(3-4):903-914. PMID:35020051

Miyagawa M, Nishio SY, Usami S. Prevalence and clinical features of hearing loss patients with CDH23 mutations: a large cohort study. PLoS One. 2012;7(8):e40366. PMID:22899989

◾️ COCH 遺伝子

Tsukada K, Ichinose A, Miyagawa M, Mori K, Hattori M, Nishio SY, Naito Y, Kitajiri S, Usami S. Detailed hearing and vestibular profiles in the patients with COCH mutations. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2015;124 Suppl 1:100S-10S. PMID: 25780252

Usami S, Takahashi K, Yuge I, Ohtsuka A, Namba A, Abe S, Fransen E, Patthy L, Otting G, Van Camp G. Mutations in the COCH gene are a frequent cause of autosomal dominant progressive cochleo-vestibular dysfunction, but not of Meniere's disease. Eur J Hum Genet. 2003;11(10):744-8. PMID:14512963

◾️ KCNQ4 遺伝子

Naito T, Nishio SY, Iwasa Y, Yano T, Kumakawa K, Abe S, Ishikawa K, Kojima H, Namba A, Oshikawa C, Usami S. Comprehensive genetic screening of KCNQ4 in a large autosomal dominant nonsyndromic hearing loss cohort: genotype-phenotype correlations and a founder mutation. PLoS One. 2013;8(5):e63231. PMID:23717403

◾️ TECTA 遺伝子

Yasukawa R, Moteki H, Nishio SY, Ishikawa K, Abe S, Honkura Y, Hyogo M, Mihashi R, Ikezono T, Shintani T, Ogasawara N, Shirai K, Yoshihashi H, Ishino T, Otsuki K, Ito T, Sugahara K, Usami SI. The Prevalence and Clinical Characteristics of TECTA-Associated Autosomal Dominant Hearing Loss. Genes (Basel). 2019;10(10):744. PMID:31554319

Moteki H, Nishio SY, Hashimoto S, Takumi Y, Iwasaki S, Takeichi N, Fukuda S, Usami S. TECTA mutations in Japanese with mid-frequency hearing loss affected by zona pellucida domain protein secretion. J Hum Genet. 2012;57(9):587-92. PMID:22718023

◾️ TMPRSS3 遺伝子

Colbert BM, Lanting C, Smeal M, Blanton S, Dykxhoorn DM, Tang PC, Getchell RL, Velde H, Fehrmann M, Thorpe R, Chapagain P, Elkhaligy H, Kremer H, Yntema H, Haer-Wigman L, Redfield S, Sun T, Bruijn S, Plomp A, Goderie T, van de Kamp J, Free RH, Wassink-Ruiter JK, Widdershoven J, Vanhoutte E, Rotteveel L, Kriek M, van Dooren M, Hoefsloot L, de Gier HHW; DOOFNL Consortium; Schaefer A, Kolbe D, Azaiez H, Rabie G, Aburayyan A, Kawas M, Kanaan M, Holder J, Usami SI, Chen Z, Dai P, Holt J, Nelson R, Choi BY, Shearer E, Smith RJH, Pennings R, Liu XZ. The natural history and genotype-phenotype correlations of TMPRSS3 hearing loss: an international, multi-center, cohort analysis. Hum Genet. 2024;143(5):721-734. PMID:38691166

Miyagawa M, Nishio SY, Sakurai Y, Hattori M, Tsukada K, Moteki H, Kojima H, Usami S. The patients associated with TMPRSS3 mutations are good candidates for electric acoustic stimulation. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2015;124 Suppl 1:193S-204S. PMID:25770132

◾️ WFS1 遺伝子

Otsuka S, Morimoto C, Nishio SY, Morita S, Kikuchi D, Takahashi M, Kumakawa K, Arai Y, Sano H, Yoshimura H, Yamamoto N, Kondo S, Hasegawa M, Nishi T, Kitahara T, Usami SI. The Heterozygous p.A684V Variant in the WFS1 Gene Is a Mutational Hotspot Causing a Severe Hearing Loss Phenotype. Genes (Basel). 2025;16(1):57. PMID:39858604

Kobayashi M, Miyagawa M, Nishio SY, Moteki H, Fujikawa T, Ohyama K, Sakaguchi H, Miyanohara I, Sugaya A, Naito Y, Morita SY, Kanda Y, Takahashi M, Ishikawa K, Nagano Y, Tono T, Oshikawa C, Kihara C, Takahashi H, Noguchi Y, Usami SI. WFS1 mutation screening in a large series of Japanese hearing loss patients: Massively parallel DNA sequencing-based analysis. PLoS One. 2018;13(3):e0193359. PMID:29529044

◾️ EYA4 遺伝子

Shinagawa J, Moteki H, Nishio SY, Ohyama K, Otsuki K, Iwasaki S, Masuda S, Oshikawa C, Ohta Y, Arai Y, Takahashi M, Sakuma N, Abe S, Sakurai Y, Sakaguchi H, Ishino T, Uehara N, Usami SI. Prevalence and clinical features of hearing loss caused by EYA4 variants. Sci Rep. 2020;10(1):3662. PMID:32107406

Abe S, Takeda H, Nishio SY, Usami SI. Sensorineural hearing loss and mild cardiac phenotype caused by an EYA4 mutation. Hum Genome Var. 2018;5:23. PMID:30155266

◾️ MYO6 遺伝子

Oka SI, Day TF, Nishio SY, Moteki H, Miyagawa M, Morita S, Izumi S, Ikezono T, Abe S, Nakayama J, Hyogo M, Okamoto N, Uehara N, Oshikawa C, Kitajiri SI, Usami SI. Clinical Characteristics and In Vitro Analysis of MYO6 Variants Causing Late-Onset Progressive Hearing Loss. Genes (Basel). 2020;11(3):273. PMID:32143290

Miyagawa M, Nishio SY, Kumakawa K, Usami S. Massively parallel DNA sequencing successfully identified seven families with deafness-associated MYO6 mutations: the mutational spectrum and clinical characteristics. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2015;124 Suppl 1:148S-57S. PMID:25999546

◾️ MYO15A 遺伝子

Miyagawa M, Nishio SY, Hattori M, Moteki H, Kobayashi Y, Sato H, Watanabe T, Naito Y, Oshikawa C, Usami S. Mutations in the MYO15A gene are a significant cause of nonsyndromic hearing loss: massively parallel DNA sequencing-based analysis. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2015;124 Suppl 1:158S-68S. PMID:25792667

◾️ POU4F3 遺伝子

Kitano T, Miyagawa M, Nishio SY, Moteki H, Oda K, Ohyama K, Miyazaki H, Hidaka H, Nakamura KI, Murata T, Matsuoka R, Ohta Y, Nishiyama N, Kumakawa K, Furutate S, Iwasaki S, Yamada T, Ohta Y, Uehara N, Noguchi Y, Usami SI. POU4F3 mutation screening in Japanese hearing loss patients: Massively parallel DNA sequencing-based analysis identified novel variants associated with autosomal dominant hearing loss. PLoS One. 2017;12(5):e0177636. PMID:28545070

◾️ MYO3A遺伝子

Maekawa K, Nishio SY, Miyazaki H, Ohta Y, Oishi N, Kasai M, Yamamoto A, Okami M, Wasano K, Sakai A, Usami SI. The Prevalence and Clinical Characteristics of MYO3A-Associated Hearing Loss in 15,684 Hearing Loss Patients. Genes (Basel). 2025;16(1):92. PMID:39858639

◾️ MYO7A遺伝子

Watanabe K, Nishio SY, Usami SI; Deafness Gene Study Consortium. The prevalence and clinical features of MYO7A-related hearing loss including DFNA11, DFNB2 and USH1B. Sci Rep. 2024;14(1):8326. PMID:38594301

Koizumi H, Nishio SY, Usami SI; Deafness Gene Study Consortium. Clinical Details of Low-Frequency Hearing Loss Observed in Autosomal Dominant MYO7A-Associated Hearing Loss Patients. Genes (Basel). 2026;17(3):314. PMID:41898848

◾️ MYH14遺伝子

Hiramatsu K, Nishio SY, Kitajiri SI, Kitano T, Moteki H, Usami SI, On Behalf Of The Deafness Gene Study Consortium. Prevalence and Clinical Characteristics of Hearing Loss Caused by MYH14 Variants. Genes (Basel). 2021;12(10):1623. PMID:34681017

◾️ TMC1遺伝子

Nishio SY, Usami SI. Prevalence and clinical features of autosomal dominant and recessive TMC1-associated hearing loss. Hum Genet. 2022;141(3-4):929-937. PMID:34523024